汉
东汉末年，洛阳城外，人迹罕见、杂草丛生，早已没有昔日车水马龙、繁花似锦的大好景致。汉都洛阳，半数以上死于瘟疫。曹植描绘：“建安二十二年（公元217年），疠气流行，家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。或阖门而殪，或覆族而丧。”处处都呈现出“出门无所见，白骨蔽平原”，‘白骨露于野，千里无鸡鸣’的景象。
公元220年，汉献帝建安二十五年，延康元年。这一年，汉献帝让位，东汉王朝结束。曹丕称帝，国号为魏，纷乱的三国时期开始。
这一年及之后的3年内，曹操病死，夏侯惇、关羽、黄忠、吕蒙、甘宁、张飞、张辽、于禁、刘备、马超、贾诩……亡。
三国的名人都在此时大规模死亡，虽然史料记载的死因各有不同，但他们恰巧身逢中国灾害史上的极峰——自汉献帝建安十三年起席卷汉帝国的建安大瘟疫。在这场大瘟疫中，建安七子中的四人：徐干、陈琳、应玚和刘桢皆因感染瘟疫亡故。
同为建安七子之一的王粲曾做《七哀诗》描述当时的惨状：
出门无所见，白骨蔽平原。
路有饥妇人，抱子弃草间。
顾闻号泣声，挥涕独不还。
未知身死处，何能两相完？
驱马弃之去，不忍听此言。
作为一个大家族，张仲景家族也折损了三分之二以上的人口，张仲景将这轮大瘟疫笼统定性为伤寒，《伤寒论》的出现则是东汉末年瘟疫大暴发所直接激发的。
鲁迅写过《论魏晋风度与药及酒之关系》，瘟疫的恐慌会导致人们乱吃药，五石散就是这样兴起来的。
瘟疫不仅造成了人口罹难，且摧毁了社会秩序，导致国家机器运转不灵，即所谓“人至相食，盗贼并兴，群职旷废”。
隋唐
唐宋时期虽是瘟疫低发期,但其危害程度却有不断加重趋势,每次疾疫发生都涉及范围甚广,危害甚大,死亡率很高。例如唐代永淳元年冬“大疫,两京死者相枕于路”;神龙三年春“自京师至山东疾疫,民死者众”;大历初“关东人疫死者如麻”;元和元年夏“浙东大疫,死者太半”;北宋明道二年“南方大旱,种粒皆绝,人多流亡,因饥成疫,死者十二三”;熙宁八年“两浙无贫富皆病,死者十有五六”;元祐七年五月“浙西饥疫大作,苏、湖、秀三州人死过半；德佑元年（1275年）六月，常州等城为元军占领，城内居民四处逃窜，“民患疫而死者不可胜计”。
南宋末年，浙江永嘉地区大疫，死者众多。这一疫情持续时间很长。在南宋王朝被灭之际，瘟疫再次降临，德佑二年（1276年），杭州城内“疫气蒸蒸，人之病死者不可以数计”。
三年之后，1279年，崖山海战失败而宋军全军覆没，陆秀夫彻底绝望，在安抚幼主之后，将国玺绑在幼主身上，背着他跳海自尽。
元
元朝最后一个皇帝顺帝（1333——1368）时，是元朝历史上疫病流行最多的时期，史书载有12次之多。平均每三年就有一次瘟疫发生，死人无数。一次京师大疫长达两年之久。“天下瘟疫盛行，自江南直至两京，无一处人民不染此症。天下各州各府，雪片也似申奏将来。”
元朝腐朽而宽纵的管理，又没有采取有效措施控制瘟疫传播及发放药物进行治疗，导致朱元璋满门几乎死绝，他只能孑然踏上行乞道路，对元王朝痛恨已极。当年明月认为朱元璋参加红巾军之后为自己取的名字，意为“诛元璋”，表诛杀暴元之意。
明军于1368年八月攻陷元大都，元惠宗北逃，元朝结束。明廷认为元惠宗顺天明命，谥号为元顺帝。
明
明朝末年，各地的瘟疫一场连一场。崇祯十四年（1641年），京津地区、江苏吴江都遭到大疫袭击，《吴江志》称：“阖门相枕藉，死无遗类者。”
崇祯十六年（1643年）二月，北京大疫，病名叫“疙瘩病”，“大疫，人鬼错杂。薄暮人屏不行。贸易者多得纸钱，置水投之，有声则钱，无声则纸。甚至白日成阵，墙上及屋脊行走，揶揄居人。每夜则痛哭咆哮，闻有声而逐有影”。八月，天津爆发肺鼠疫：“上天降灾，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），传染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下数百人，甚有全家全亡不留一人者，排门逐户，无一保全。”
崇祯十七（1644年）年，天津督理军务骆养性说，“昨年京师瘟疫大作，死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者。”
李自成55万大军攻入北京城的时候，鼠疫已肆虐了一年有余，明朝京城防线上一个衰兵要守三个垛口，唱的几乎就是“空城计”。
同年，清军入关，顺治登基称帝。奇怪的是，北京城的鼠疫像是与大清朝的军队约定好了似的，全身而退，一下子无影无踪了，清兵一个也没有感染上。
清
清朝末年似乎也没能摆脱瘟疫的厄运，疫病流行十分频繁。光绪帝34年中19年有疫病，宣统帝3年中2年有疫病。当时主要疾病是霍乱、鼠疫和疟疾。光绪二十八年（1902年），京津地区霍乱流行，死人无数，“有以顷刻死者，有半日死者”。六月，死亡超过一万余人。直隶总督袁世凯在六月初十日给徐世昌的信函中说：“近日疫症大作，伤人甚多。”
直隶府署中上自袁世凯的幕僚，下自一般夫役，没多少时间也死去了十余人。而军营内得病的更多，前后官兵马弁死亡达七八十人，使袁世凯惶惶不知所措。这一次京师直隶地区的疫病流行，与前几次的疫病不同，前二次疫病都与恶劣的自然环境相关，而这次霍乱流行前，京师地区气候正常，并无连续的干旱或水灾，这次霍乱的出现呈突然性，危害大，传染快的特点。
宣统二年（1910年）10月，中国东北发生鼠疫。首先在海拉尔出现，渐次向齐齐哈尔、哈尔滨等处蔓延，仅哈尔滨(人口不足2万)一带即死亡5272人。1911年1至2月间蔓延到吉林省敦化、额木、延吉一带，仅延吉县境内死亡者就达323名之多。疫病越过吉林，很快传播至辽宁省，席卷了该省数十州县。患病较重者，往往全家毙命，当时采取的办法是将其房屋估价焚烧，去执行任务的员役兵警也死亡相继，数月间就死亡了六七千人。据东三省督抚锡良奏陈疫情电文所述，此次鼠疫蔓延所及达66处，死亡人口四万余人。另据资料说，这次东北鼠疫大流行死亡总人数约为6万人。
宣统三年八月十九（1911年10月10日），武昌新军兵变，辛亥革命成功。十一月十三（1912年1月1日），中华民国成立，宣布废止“年号”，纪元订为“中华民国”。
同年十二月廿五（1912年2月12日），隆裕太后下诏退位，自1644年清军入关268年的清朝结束。
